重視藥物性肝損傷 小心身邊的隱形殺手
7月28日，是第七個世界肝炎日，本次肝炎日的主題為“ELIMINATE HEPATITIS”（消除肝炎），旨在呼吁社會各界通過努力，進一步推進實現世界衛生組織2030年消除肝炎危害的防控目標。
我國是世界上肝炎嚴重流行區之一。由于B型肝炎疫苗的廣泛使用、以及輸血管理的加強和有效抗B型肝炎、丙肝（尤其是丙肝，現在小分子藥物治療的患者治愈率達到90%以上）病毒藥物的使用，我國肝病患者的肝臟疾病譜正悄然發生變化，B型肝炎、丙肝的感染率逐年下降，而我國非感染性肝病的發病率有逐年上升趨勢，目前已是我國常見的肝臟疾病之一，嚴重危害人民健康。如何了解藥物肝損傷對人體的危害，如何避免？我們採訪了解放軍第302醫院非感染性肝病診療與研究中心主任鄒正升。
鄒主任表示：藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝産物乃至輔料等所誘發的肝損傷。DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一，重者可致急性肝衰竭（發生率約10%）甚至死亡。在美國，DILI是急性肝衰竭(ALF)的首要病因（超過其他病因總和），一旦發展為ALF病死率可達75%。DILI中有10-15%可能進展為重症，6%病死或肝移植，約20%可發展為慢性化，從而進展為肝硬化。DILI迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段。
在已上市應用的藥物中，有1100種以上具有潛在的肝毒性。傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑或草藥和膳食補充劑作為DILI的病因在全球越來越受到重視。我國人口基數龐大，臨床藥物種類繁多，人群用藥不規范且較為隨意，加上醫務人員和公眾對藥物安全性問題和DILI的認知尚不夠，因此DILI發病率有逐年升高趨勢。
因為90%的藥物需要在肝臟中代謝，所以肝臟成為藥物不良反應發生的重要場所。據世界衛生組織統計，DILI已經上升為全球肝病死亡原因的第五位.因肝臟是藥物濃集、轉化、代謝的“化學加工廠”，因此也是藥物性損傷的主要靶器官，早發現、早治療，對于降低DILI的發病具有重要的意義。
藥物性肝損傷患病人數逐年增長 未來形勢不容樂觀
藥物性肝損傷因其發生范圍廣，預測性差，且無特異性的治療方案，因此藥物性肝損傷正日益成為威脅人類健康的“隱形殺手”。
藥物可以引起各種各樣的肝損傷，臨床上基于受損靶細胞，可將其分為肝細胞型、膽汁淤積型和混合型肝損傷以及肝血管損傷型。
藥物的“過度使用”、減肥、保健、美容的時尚風行，加之食品添加劑和環境污染，人類正暴露于大量的化學物質威脅中，這也正是使藥物性肝損傷呈逐年增多趨勢的原因。
藥物性肝損傷的發生率及安全性問題不斷引起社會、醫學界及藥物監管部門的關注。研究顯示超過1100種的藥物和草藥可發生藥物性肝損傷，藥物所致的肝臟損害約佔所有藥物不良反應的10%。
通過對解放軍第302醫院2002年至2013年11年3000余例次藥物性肝損傷患者的住院情況分析發現，藥物性肝損傷患者的住院人數無論其絕對數量（從2002年100例左右至2013年超過1000例）和其在總的肝病構成比例（從2002年1.4%升至2013年約3%，上升1.4倍）均呈上升趨勢，藥物性肝損傷目前已成為我國常見肝病（包括慢性肝病）的原因之一。
中老年是藥物性肝損傷的高發人群
隨著我國社會和人口日趨老齡化，患病人數不斷擴大，用藥機會隨之不斷增多，甚至同時接受多種藥物治療，藥物的聯合使用容易出現藥物間相互作用。而隨著年齡的增長，肝臟的藥物代謝能力逐漸下降，肝臟血流量減少，使得藥物在肝內代謝速度減慢，從而導致藥物在血液中停留的時間延長，因此增加了中老年人發生藥物性肝損傷的風險。多項研究顯示在藥物性肝損傷的發病人群中均以中老年人居多。
從解放軍第302醫院近11年收治的藥物性肝損傷患者的年齡分布來看，40-49歲年齡段為藥物性肝損傷的發病高峰，40歲以上藥物性肝損傷患者佔62.06%。對于中老年人，我們建議在用藥時應在醫生的指導下進行，而對于本身存在慢性肝病的患者，其用藥則更應慎重，切忌自行盲目服藥或隨意加大藥物劑量。
“中藥”並非“無毒” 科學使用才有效
國內外導致藥物肝損傷的藥物構成不同，國外導致藥物性肝損傷的藥物主要為抗生素（佔比達到27%-45.5%）及抗炎鎮痛藥。在美國藥物性肝損傷，尤其是對乙酰氨基酚所導致的藥物性肝損傷是導致急性肝衰竭的常見原因。而亞洲韓國、新加坡，中藥或中草藥佔比分別達到27.5%及54%。國內，中藥或中草藥則是較為多見的導致藥物肝損傷的藥物。很多時候患者服用中藥及其制劑常常不向醫生説明，因此是否存在肝毒性也難以判斷。
中草藥潛在的肝毒性並不新奇，早在《本草綱目》一書中就已經闡述。一些植物，例如：苦杏仁、木薯、廣豆根、北豆根、艾葉、毛冬青、黃獨、蒼耳子、大楓子、苦楝皮、魚苦膽、千裏光、天花粉等具有肝毒性早以為人所知。中草藥的肝毒性可以是藥物本身或其代謝産物的直接毒性作用，也可以是與炮制過程不規范，或是藥物代謝過程中出現的免疫損傷。
中藥所致的藥物性肝損傷是不容忽視的現實存在。長期以來，人們一直認為中藥是安全、有效、無毒的，甚至部分醫務人員也存在一種認為中草藥是天然藥物，無不良反應的片面認識和誤區；而中藥本身成分復雜，藥材材源和炮制水準的不同也導致中藥市場上中藥品質良莠不齊。而在我國很多中藥又往往與保健品“聯繫緊密”，例如，我們發現廣泛應用于保健品和烏發的中藥何首烏，無論其原藥和各種炮制品，均有較強的肝毒性。何首烏及其制劑在國內外均有廣泛應用，國際上超過30個國家和地區有何首烏肝損傷報道，仙靈骨葆、壯骨關節丸，肝損傷報道也較多。因此，重新認識中藥的安全性，加強健康教育、規范和監控中藥使用等方面的工作亟待解決。
要重視慢性藥物性肝損傷
根據DILI病程，可將DILI分為急性DILI及慢性DILI。急性DILI佔絕大多數，其中6%至20%可發展為慢性DILI。至于慢性DILI，傳統概念是長期服用損害肝臟藥物導致，而目前的新概念是停用損害肝臟藥物後，病程仍呈慢性化進展。
慢性復發性DILI患者病情常反覆發作，肝功能難以保持正常，嚴重影響患者的生活品質，是肝病科或消化科臨床醫生面臨的一個重要難題，也是迫在眉睫的棘手問題。患者反覆就診，且得不到很好的診斷及治療，患者及其家屬非常痛苦，花費大量的人力、物力及醫療經費，造成極大的經濟和家庭壓力，不利于醫保資金有效及合理使用，給患者所在的地方經濟和社會發展帶來不利影響。
解放軍第302醫院非感染性肝病診療與研究中心非常重視藥物性肝損傷的臨床研究。中心醫務人員經過近5年的探索研究，在2016年初在ClinicalTrialsgovPRS 注冊了1個慢性復發性DILI的臨床試驗，預計到2019年下半年，將在慢性復發性藥物性肝損傷的臨床治療有突破性進展，從而將造福廣大慢性DILI患者。考慮到有近1/5（20%）的DILI的患者在病後6個月後發展為慢性，建議急性藥肝患者在病後6個月後要密切復查肝功能。（戴欣）
